Под капотом Mercedes-Benz S 65 AMG находится двигатель AMG 6.0 V12 с двойным турбонаддувом мощностью 630 л. с. при 4 800-5 400 об/мин и крутящим моментом 1 000 Нм. Он работает в паре с 7-ступенчатой автоматической коробкой AMG SPEEDSHIFT PLUS 7G-TRONIC. До ста километров автомобиль разгоняется за 4,3 секунды, максимальная скорость ограничена электроникой на отметке 250 км/ч. Расход топлива составляет 11,9 литра на 100 километров пути.

В базовую комплектацию седана вошли система Magic Body Control, которая при помощи стереоскопической камеры отслеживает качество дорожного полотна и на основании этих данных самостоятельно меняет настройки амортизаторов, керамические тормоза и 20-дюймовые колесные диски AMG. Автомобиль также получил спортивное оформление экстерьера и интерьера, электрорегулировку всех кресел, панорамный люк и инновационную акустическую систему премиум-класса Burmester.